如今，GMP已是国内外公认的确保药品安全、有效的根本性制度。我国从引进、酝酿、到全面推行GMP已有20余年，其硬件须有保证的观念已深入人心，其软件的重要性却始终没得到足够重视。从今年1月1日起，备受关注的新《药品GMP认证检查评定标准》已开始施行，新标准加强了对企业软件的监督检查，细化了对企业人员配置、质量控制、物料采购、文件管理等方面的检查项目，这就使那些只重视厂房、设备等硬件建设而忽视软件建设的企业难以过关。制药企业必须“软”“硬”两手一起抓的时代已然到来…… 
  
    众所周知，生产企业虽然已经获得了GMP证书，但实际水平参差不齐却是不争的事实。执行标准不到位或牵强过关，甚至回潮的现象并不少见。除此之外，与发达国家以及当前国际GMP发展的差距，都决定了我们不能放松追赶的步伐。只有瞄准自己的不足之处，继续加大GMP实施力度，向新的里程碑发起冲刺，才能与国际接轨。值得一提的是，虽然我国的制药企业大多都经历了GMP认证的磨炼，但要真正从思想上更新传统管理的旧观念，接受、领会并牢固树立GMP的新理念，依然是今后长期而艰巨的任务。 
  
    GMP引领药品生产的观念更新，主要凸显在以下几个方面。 
  
    生产质量万无一失 
  
    药品质量必须安全、有效，这一点是毋庸置疑的。然而，在认定药品质量的保证单位上，GMP与传统的生产观念并不一致。GMP所追求的质量以每一支针、每一颗药为保证单位，目的在于真正实现万无一失，满足使用者对药品质量的企求；而我们企业当前奉行的质量承诺只是以批为单位——客观上，药品的抽样检验存在着一定的概率性，个别药品中存在的质量问题并不一定能抽检到，这与药品质量必须万无一失的GMP目标相比，差距是显而易见的。GMP理念体现了对用户的最大责任，而传统管理只能反映企业的自身水平。一家国外著名制药企业在介绍他们实施GMP情况时曾理直气壮地说，如今他们的产品可以不经过检验出厂，因为实施GMP后产品质量均一、有效，成品检验只是履行程序而已。一些发达国家对无菌药品实施以“参数放行”取代传统的产品最终检验放行的程序，并纳入GMP管理。这是鉴于他们用经过验证批准的灭菌程序，对无菌药品生产进行有效质量控制、监测的结果。这些落在实处的GMP实施经验是值得我们借鉴的。 
  
    GMP正是从确保药品质量万无一失的理念上，对影响药品生产质量的各种因素提出了最基本的要求，从根本上把握住影响质量的各个环节，最终实现生产质量的万无一失。因此，实施GMP是一项只有起点而无止境的工作。 
  
    实现GMP的标志，并不简单地取决于证书，况且我国的GMP证书并未得到国际公认。在美国，FDA并不向企业颁发GMP证书，因为评价企业实现GMP的标准要看它的产品质量是否真正做到万无一失。取得GMP证书只是实施GMP工作的初级阶段，国内不少获证企业与我国的GMP要求依然存在差距也是不争的事实，我们距离最终目标还有许多工作要做。美国从上世纪60年代开始推行GMP，至今每年都有新要求，他们崇尚动态的“现行GMP（CGMP）”，不搞标新立异的花架子，强调持续推行。当然，如果把一项本应循序渐进的工作时髦地分隔成前后两个“时代”，既不确切也不妥当。只有深刻领会GMP创导的理念，寻找差距和薄弱环节，持续不断深化GMP的实施，才能真正诠释GMP的真谛。 
 
   生产过程全程控制 
  
    在如何确保生产质量万无一失的方法和手段上，由于GMP和传统管理的思想观念不同，反映在生产过程控制方面同样存在着本质上的区别。传统管理的思维方式是“不让不合格品出厂”，因此生产管理的重点是把好最后一道关；而GMP理念则是“不生产不合格品”，其强调对药品生产从原辅物料入库，到成品销售的全过程的控制。前者是守，后者是防，两者的控制观念及其方式截然不同。 
  
    GMP的控制概念不只限于生产操作，它涵盖了参与及服务于生产，并影响成品质量的各种因素，如厂房、设备、设施、物料、人员、检验、监督、管理等全部硬件和软件。 
  
    在药品生产全过程中，影响药品质量的事件随时随处都可能发生。其中，人为差错以及药品的污染和交叉污染是主要原因。因此，最大限度地克服人为差错，降低对药品的污染和交叉污染是GMP的基本要素，也是全程控制的重点。生产实践告诫我们，差错和污染不仅高发于制造过程，更常见于制造前和制造后的所有过程，有的还潜在于原辅物料、生产装备本身。GMP要求对供应商进行质量保证体系的考察、进厂原辅物料的检验、生产装备的验证等，正是全程控制概念的体现。 
  
    GMP要求生产过程的全程控制，可以从以下几方面实现：一是起点控制，对原辅物料、装备设施、生产文件、生产人员等，在进入生产现场前按GMP的相关要求进行控制，对不符合的应及时纠正或不允许进入；二是过程控制，严格控制药品制造过程中差错和污染的发生和传播，按生产文件规定生产、清场、清洗、消毒、灭菌；三是标准控制，对各控制对象需要控制的内容、方法、指标，应有书面标准并严格按标准执行，不可随心所欲；四是系统控制，对提供原辅物料、装备设施、工程建设、咨询服务等供应商及其他们的产品和服务，按GMP要求进行控制，形成GMP实施大环境的系统控制。 
  
    生产环境全面净化 
  
    为确保药品生产过程不受污染，必须对生产环境进行全面净化。GMP关于生产环境的概念是广义的，既包括厂区周围环境、厂内总体环境、洁净室（区）空间，也涵盖与药品直接或间接接触的所有场合和微环境。对环境的要求是GMP又一新的理念，也是大多数企业实施GMP的切入点。 
  
    然而，由于不少企业对全面净化生产环境的内容和深度缺乏理解，实施中不知不觉步入“重外表轻内在，重形式轻效果”的误区。有的只注重工厂外表建设，把豪华门楼、厂前区作为实施GMP的首选；有的只关心空气净化，以为满足净化级别就是GMP；有的添置新设备，却不在乎验证，也不考虑能否在位清洗、灭菌；有的崇尚繁琐的人员更衣程序，却忽视人员净化的实际效果…… 
  
    生产环境的全面净化，目的在于阻止环境对药品生产的不良影响。而造成药品生产污染和交叉污染的主要原因来自生产环境中的微粒（灰尘、药尘等）和微生物。它们寄迹于空气、工艺用水、原辅物料、设备设施、生产人员等各种载体，并直接或间接地污染药品。因此，微粒和微生物是药品生产环境控制的主要对象。其中，微生物具有存在范围广、生长速度快、生存能力强等特点。即使在已经净化的环境中，引发微生物大量繁殖的因素依然随处可见，它所产生的二次污染（细菌代谢物等）和交叉污染，对药品质量造成严重影响。因此说，控制微生物是净化生产环境的重中之重。 
   生产过程全程控制 
  
    在如何确保生产质量万无一失的方法和手段上，由于GMP和传统管理的思想观念不同，反映在生产过程控制方面同样存在着本质上的区别。传统管理的思维方式是“不让不合格品出厂”，因此生产管理的重点是把好最后一道关；而GMP理念则是“不生产不合格品”，其强调对药品生产从原辅物料入库，到成品销售的全过程的控制。前者是守，后者是防，两者的控制观念及其方式截然不同。 
  
    GMP的控制概念不只限于生产操作，它涵盖了参与及服务于生产，并影响成品质量的各种因素，如厂房、设备、设施、物料、人员、检验、监督、管理等全部硬件和软件。 
  
    在药品生产全过程中，影响药品质量的事件随时随处都可能发生。其中，人为差错以及药品的污染和交叉污染是主要原因。因此，最大限度地克服人为差错，降低对药品的污染和交叉污染是GMP的基本要素，也是全程控制的重点。生产实践告诫我们，差错和污染不仅高发于制造过程，更常见于制造前和制造后的所有过程，有的还潜在于原辅物料、生产装备本身。GMP要求对供应商进行质量保证体系的考察、进厂原辅物料的检验、生产装备的验证等，正是全程控制概念的体现。 
  
    GMP要求生产过程的全程控制，可以从以下几方面实现：一是起点控制，对原辅物料、装备设施、生产文件、生产人员等，在进入生产现场前按GMP的相关要求进行控制，对不符合的应及时纠正或不允许进入；二是过程控制，严格控制药品制造过程中差错和污染的发生和传播，按生产文件规定生产、清场、清洗、消毒、灭菌；三是标准控制，对各控制对象需要控制的内容、方法、指标，应有书面标准并严格按标准执行，不可随心所欲；四是系统控制，对提供原辅物料、装备设施、工程建设、咨询服务等供应商及其他们的产品和服务，按GMP要求进行控制，形成GMP实施大环境的系统控制。 
  
    生产环境全面净化 
  
    为确保药品生产过程不受污染，必须对生产环境进行全面净化。GMP关于生产环境的概念是广义的，既包括厂区周围环境、厂内总体环境、洁净室（区）空间，也涵盖与药品直接或间接接触的所有场合和微环境。对环境的要求是GMP又一新的理念，也是大多数企业实施GMP的切入点。 
  
    然而，由于不少企业对全面净化生产环境的内容和深度缺乏理解，实施中不知不觉步入“重外表轻内在，重形式轻效果”的误区。有的只注重工厂外表建设，把豪华门楼、厂前区作为实施GMP的首选；有的只关心空气净化，以为满足净化级别就是GMP；有的添置新设备，却不在乎验证，也不考虑能否在位清洗、灭菌；有的崇尚繁琐的人员更衣程序，却忽视人员净化的实际效果…… 
  
    生产环境的全面净化，目的在于阻止环境对药品生产的不良影响。而造成药品生产污染和交叉污染的主要原因来自生产环境中的微粒（灰尘、药尘等）和微生物。它们寄迹于空气、工艺用水、原辅物料、设备设施、生产人员等各种载体，并直接或间接地污染药品。因此，微粒和微生物是药品生产环境控制的主要对象。其中，微生物具有存在范围广、生长速度快、生存能力强等特点。即使在已经净化的环境中，引发微生物大量繁殖的因素依然随处可见，它所产生的二次污染（细菌代谢物等）和交叉污染，对药品质量造成严重影响。因此说，控制微生物是净化生产环境的重中之重。

    生产管理有序有效 
  
    GMP的管理核心是制度化、流程化、规范化，特别注重建立书面规程，如规章制度、标准操作程序（SOP）等，一旦发布必须严格执行，如有异议且需要修正时也必须履行规定程序。总之，GMP强调有序化和有效化的管理。 
  
    相比之下，传统管理侧重人治，特别是等级制度下的长官意志，导致规章制度往往束之高阁，形同虚设；执行观念淡薄，时紧时松；遇到问题习惯于请示汇报，接受口头指令，不善于按文件处理；有的为了应付认证，一味追求SOP数量，甚至把别的企业的规章制度买来充数，检查过后依然我行我素。传统管理的思维方式同样发生在检查、监管工作上：有的以个人主观意见代替GMP要求而产生误导。这些现象都与GMP要求格格不入。 
  
    实施GMP的过程就是克服传统观念的过程。如果管理上只是热衷于把质量检验部门改组成QC、QA，把操作规程改写成SOP，把生产记录改编成生产批报，以为这就是GMP的话，这样的实施依然没有步出“重外表轻内在，重形式轻效果”的实施误区。不要把企业的GMP改造轻易理解成厂房、设备的改造，而疏忽了对长期使我们止步不前的传统观念的改造。 
  
    GMP是管理规范，而不是具体的技术规范和措施——即使条款中对于厂房设施、生产操作、产品检验等方面的诸多要求，也是从管理方位提出的。 
  
    对于生产管理，首先要转变观念。在管理思想、管理体制、管理制度、管理方法、管理手段等方面接受GMP理念，全面提高企业科学管理水平。在建立健全各项制度、规定、办法、标准、程序的基础上，保证企业生产经营活动的全过程规范化运作，使企业一切活动有章可循、责任明确、照章办事、有案可查，以达到有序、有效管理的终极目标。美国FDA检查企业GMP的重点就在于查制度、查执行、查效果。以无菌冻干制品为例，因为药瓶在盖紧瓶塞前有可能受污染，因此FDA检查人员要查灌装、加塞等操作时的空气动态含菌情况，而不是单看是否有空气单向流装置；还要检查无菌操作人员带菌情况（手套、外衣要求每日检测），也不是看人员更衣次数；如发现企业无上述书面规定、无监控记录，以及记录数据不符合规定要求时，将勒令其停产整顿。