——访中国工程院院士、中国农业大学教授李宁
专家档案:
李宁(1962-),动物分子遗传育种学家。江西省南昌县人。1982年毕业于江西农业大学牧医系。1992年获中国农业大学与都柏林大学联合培养博士学位。中国工程院院士。现为中国农业大学农业生物技术国家重点实验室主任。
主要成就:发现和克隆了多个影响动物重要生产性状的基因,发展和应用了一批动物分子育种工程技术,在我国动物品种改良中发挥了积极作用;建立和发展了我国动物克隆和乳腺生物反应器研制体系,一些反应器表达量达到国际先进水平,取得了重大的产业化进展,部分成果推广应用效果良好;同时,还在动物功能基因组、克隆分子机理等基础研究领域,取得了较好的原创性成绩。发表学术论文260余篇,其中在“Genome Research”、“Nature”等期刊发表SCI论文160多篇。获中国和美国发明专利15项。获2001年和2000年国家科学技术进步二等奖、2003年国家技术发明奖二等奖、2005年北京市科学技术一等奖和2006教育部自然科学奖一等奖。
2007年当选为中国工程院院士。
李宁,中国农业大学优秀青年学术带头人之一,“长江学者奖励计划”动物遗传育种学特聘教授,“973”项目“农业动物遗传育种与克隆的分子生物学基础研究”首席科学家,2007年新当选为中国工程院院士。
2008年4月,借李宁院士来扬州之际,本刊就家禽生物育种、科研合作等对李宁院士进行了专访。
1 全基因组关联分析:未来育种新技术
记 者:您如何评价我国乃至世界生命科学研究的现状?
李院士:本世纪是生命科学的世纪,生命科学的研究应该说分为三个阶段:DNA水平的研究、细胞水平的研究和个体水平的研究。第一阶段DNA水平的研究是生物学最低层次的研究,主要确定与相关性状有关的染色体区域或基因;第二阶段细胞水平的研究主要探明非编码RNA或mRNA和蛋白质的变化如何改变目标细胞新陈代谢和功能的机理;现阶段有关个体水平的研究非常少,是生命科学研究的最高境界,主要是通过现代生物科技手段,使相关基因的功能能在一个活体动物里重现。当今生命科学研究的很大比例还集中在DNA水平的研究,处于生物学最低层次研究水平。
记 者:您如何理解分子育种?全基因组关联分析作为一种新的研究方法,能否请您介绍一下,您对这种方法作何评价。
李院士:分子育种主要包括两个方面的内容:①分子标记辅助选择(MAS)(有人称为分子设计育种);②转基因。
目前的MAS文章,主要集中在QTL/基因定位,然后试图通过连锁标记,回交辅助选择来导进目标性状。这是比较初级的MAS,至少存在两个问题:①因为重组,丢失目标性状;②因为仅根据分离群体的结果,选择的可能不是最好的等位基因而达不到最佳的效果。这个问题比第一个问题更重要。一个基因可能有多个等位基因,其对性状的增效效应可能会有1、2、3、4级(或者更多级),而任何有差异的两个亲本(其恰巧是最极端的两个级别的概率往往很低),都能定位到QTL,但MAS的时候,只是根据QTL的结果,所以不会达到最佳效果。另外,利用一个分离群体,定位到的QTL数目也非常有限,也就是说很多基因在定位的群体里根本就不分离。
所以下一步的MAS,应该是利用基因本身的标记,而且先要通过关联分析(有人也称之为allelemining)来找到最好的等位基因,并根据功能位点开发标记(功能标记,关于功能标记的概念和进展,在2007年的“作物学报”的综述有提到)并结合最好的供体进行MAS。
将来的工作,主要是候选基因的功能鉴定和最好等位基因的寻找。从分子育种角度上讲,一旦我们找到许多这样的基因(每个基因可能要用几个标记来找其最好的HAPLOTYPE),我们就可以把这些标记放到一张芯片上(比如Illumina公司的SNP芯片),然后可以用这张芯片(我们也可以称之为育种芯片)筛选所有候选材料,以便知道我们提供的材料有哪些优点,哪些缺点,最终通过选择性的杂交回交予以改良,从而实现真正的分子设计育种。
目前,大多数全基因组关联分析仍然以单核苷酸多态性(SNPs)为主。基因已属于“旧词汇”,许多生命科学家已经认识到,决定遗传现象的基本单位不是基因,而是单核苷酸多态性,也就是DNA序列的特定变异。这颠覆了以往通过基因寻找性状的思路,而是从DNA的第一个分子去寻找。
伴随着基因芯片技术的发展和研究成本的直线下降,10年以后,所有的育种工作都将运用全基因组关联分析这项新技术,届时,性能测定均要淘汰,因为已经能从核苷酸角度进行全部监控,这项技术能把国内的优势发挥,而忽略国内的劣势,能把我们推到国际前沿,基本达到在一个起跑线上。
记 者:您从事的分子研究需要长期的智力投资、设备投资和人力投资,需要做系统长期地研究,您对此有何看法?能否请您谈谈您的课题组目前所取得的研究进展?
李院士:目前关于家禽的研究主要涉及以下方面:
依据基因组学理论和基因定位技术,有效快捷地挖掘利用我国特有的畜禽品种资源,是课题组今后工作的主要研究领域之一。在国家自然科学基金、农业部、北京市科委和国际合作项目的资助下,已经全面系统地开展了猪鸡重要经济性状基因的定位工作,加入了国际动物基因组计划协作组,建立了一个国际水平的动物基因定位和分子遗传学研究实验室。
鸡的基因定位和鸟类比较基因组学方面的研究,是“973”项目“农业动物遗传育种与克隆的分子生物学基础研究”的重要组成部分,也是我们今后的主攻方向。
在我国,每年生产约60亿只肉鸡,但规模化生产的白羽肉鸡品种多为外国品种,鸡肉品质和适口性均不如我国地方品种。在美国肉鸡市场,普通肉鸡(2.0 kg)价格为2~3美元,而我国的乌骨丝毛鸡(约1.0 kg)价格为10美元,并且供不应求,这表明国际上鸡肉市场的发展已经从产量转轨于肉质了。由于丝毛乌骨鸡的生长速度缓慢,常规育种技术难以改良,因此利用基因定位技术提高这类优良鸡种的生长速度就显得十分迫切。
目前,课题组已把乌骨鸡各个基因的相对位置基本摸清,下一步研究重点是找到乌骨基因,鸡生长速度和肉质性状的基因,并兼顾产蛋量、蛋重、黑色素等其他重要性状基因,为有效改良我国的肉鸡品种奠定基础。
另外一个973项目“猪、鸡重要经济性状遗传的分子机制”于2006年底启动,其主要内容是利用功能基因组学、比较基因组学、生物信息学和表观遗传学等研究方法,针对猪、鸡品质、遗传抗性、生长、繁殖等典型的复杂性状,定位、分离和克隆影响这些复杂经济性状的基因和基因网络,阐明其形成和调控这些复杂经济性状表型的分子遗传机理。同时,还将研制高通量基因型诊断技术平台,发展优质基因的平衡集成方法,建立创新性的系统平衡育种理论。项目设置的7个研究课题包括生长发育性状的功能基因组、品质性状形成的分子基础、繁殖性状形成的遗传机理、抗病和抗逆基因的克隆分析、重要复杂性状比较基因组、表观遗传和miRNA影响性状形成的机制和重要经济性状的分子改良。目前在鸡方面主要对控制生长速度的IGF-Ⅰ基因、控制丝羽的基因和多趾性状的基因Limbr1基因进行研究。
记 者:目前分子育种技术尚难在家禽育种实践中充分应用,应如何解决?
李院士:虽然分子育种技术目前在家禽业实际生产中应用较少,但应看到任何一项新理论、新技术的推广应用,都需要一定的时间,像孟德尔定律应用是50多年时间,数量遗传理论一般认为30年开始普及应用。因此,我们应积极推进现代分子育种理论与技术的推广,如今科研院所兴起的现代分子育种“热”是值得倡导与支持的,这将为分子育种理论与实践取得突破奠定良好的储备基础。
2 生物污染:有争议的话题
记 者:现在“生物污染”这一提法很流行,但它的具体含义以及表现方式不是很明朗。那究竟什么是生物污染?有何危害?
李院士:随着现代生物技术的迅猛发展,人类利用对生物基因进行手术的技能,将人工设计和装配的与某些特定性状相关的基因进行“移植”,使它们能在相对短得多的时间内获得预期的新性状,并大大提高原有动植物的生产性能。
在现代生物高科技的运用过程中,出现一定的生物杂交是正常的,也是微不足道的,因为当今任何层面开展的分子育种,都是有目的、有计划开展的,目前转基因大豆、玉米、克隆羊的优势已在全球得到广泛的认同,即使在自然、常规育种条件下,仍然存在所谓“基因污染”问题。因此,我们应在国际、国内相关的法律、法规以及伦理的条件下,科学设计、精心操作、大胆尝试,以揭开现代育种手段的新纪元。
3 科学的发展:要求最广泛的合作
记 者:近年来,国内外大公司兼并或并购时有发生,这是资源的一种有效整合,也是一种合作。请您谈谈,农业高等院校与科研院所间应如何进行合作?
李院士:①开放的社会需要科技的合作:兼并与合作,这是当今社会开放的必然结果,也是科技发展的大趋势。一个国家要发展,必须改革开放,同样,科研院所、高等院校的发展也要开放,这种开放就是合作。现在我们正处于一个大合作、大开放的时代,这样的大背景要求我们去寻求全方位的、最广泛的合作机会。因此,我认为农业高等院校与科研院所的合作完全可行,并能通过大合作取得大成果。
②充分合作能够掌握行业话语权:不久前,我对全球畜禽育种业进行了调查了解,发现公司兼并非常频繁,这说明育种业已完全步入全球市场一体化格局。许多已经发生或正在进行的兼并就是一种合作,是一种新的合作形式。
全球畜牧业的兼并与重组,给了重组后为数不多的有着更加雄厚科研和经济实力的大企业更多行业话语权。以美国为例,全美种猪育种仅有2家大公司,其近乎垄断的地位及超强的实力,可以直接同政府对话,甚至叫板。
科技大合作,一定会有大成果。而一旦在科研上有了重大突破,取得重大成果,将会引起政府对本行业的高度重视,并能得到政府在政策上的倾斜。
③大项目、大成果需要大合作:目前,全球正处于一个高速发展的时期,市场的快速发展是科技迅猛发展的结果,而对科技的投入则是最重要因素。
近几年随着我国经济实力的增强,国家在对科技的投入上有了大幅提高,动辄500万~600万元投入的国家级课题已不再少见。试想,如果这些大项目仅靠一个单位或一个人去攻关,估计10年也不能完成。同样,科研成果的申报也强调多单位合作。现在要想仅一个单位单打独斗去申报某项科技成果大奖简直太难了,根本不可能与多家合作的科研实力及成果相抗衡。我们就曾进行过自然科学基金奖的申报,但没有成功。尽管申报材料表明,我们的有关文献被引用2 000多次,仅SCI收录的就多达100多篇,但这与获得大奖的水稻类相比还有距离:该成果合作单位为4家,所发表的论文总数占全世界同类论文的1/3强。从这一点可以看出,多单位、多成果项目获得大奖,理所当然。
再者,现在国家在对某一成果在合作单位的贡献认可上也有了明显的变化:鼓励合作攻关,共享成果。如规定:二等奖,列前3位的单位视为共同贡献(以后有可能变为5个);一等奖,前5位的单位视为共同贡献。这是国家鼓励科研合作的最好佐证。
而在国际上,对共同贡献的规定更加宽广:论文发表署名第一作者可以有4~5人,通讯作者可以多达5~6人;有些杂志甚至规定,必须有3~5人共同署名的论文才可以发表。
④通过合作加快提高畜牧业科技贡献率:大课题、大项目、大合作,不能仅停留在口头上,合作单位应努力协调,充分调研,发挥各自的优势,高效整合科研力量,积极争取政府层面的大资金,以支持畜牧行业科技的发展,并不断取得新成果,快速提高科技对现代畜牧业贡献率。
我国畜牧业的年增长率约为12%,其中科技对畜牧业的贡献率为50%,这是畜牧科技工作者在粮食产量未大幅增长、国家投入未大幅增长的情况下,默默无闻、不断努力的结果。相信今后,我国畜牧科技工作者通过更加广泛的大合作,科技对畜牧业的贡献率,由目前的50%提高到70%,为期已不远。